Исследователи из Университета Аделаиды разработали новый способ использования технологии мРНК для перепрограммирования опухолевых иммунных клеток и укрепления противоракового иммунного ответа организма. Научная группа, охватывающая инженерных, биомедицинских, онкологических и иммунологических экспертов, разработала крошечные, целевые частицы, которые могут помочь иммунной системе бороться с раком, перепрограммируя иммунные клетки в опухолевой среде. Результаты были опубликованы в Science Advances сегодня. Новый подход использует липидные наночастицы — ту же технологию доставки, которая используется для доставки мРНК в вакцинах против COVID-19 — для нацеливания на тип иммунных клеток, которые могут помочь опухолям уклоняться от защиты организма. В экспериментах на животных наночастицы были разработаны для поиска макрофагов, связанных с опухолью, или TAM, которые представляют собой большие иммунные клетки белой крови, обычно встречающиеся в опухолях. Вместо того, чтобы атаковать эти клетки, исследователи эффективно перепрограммировали их, чтобы они стали менее подавляющими и помогли привлечь противораковые Т-клетки в опухоль. Ведущий исследователь профессор Чунся Чжао из Школы химической инженерии Университета Аделаиды сказал, что исследование решает серьезную проблему в иммунотерапии рака — попадание иммунных клеток в опухоли и поддержание их активности. «Одна из самых больших проблем в иммунотерапии рака заключается в том, что иммунная система может атаковать опухоль, но опухолевая среда может помешать этим иммунным клеткам выполнять свою работу», — сказал профессор Чжао. «Наш подход призван изменить эту среду изнутри опухоли. Конкретно нацеливаясь на макрофаги, связанные с опухолью, мы можем обеспечить лечение там, где это необходимо, и стимулировать противораковые Т-клетки иммунной системы проникать в опухоль и становиться более активными. Наночастицы были покрыты антителом, которое распознает белок под названием TREM 2, который высоко экспрессируется на макрофагах, связанных с опухолью. Оказавшись внутри макрофагов, частицы доставили два ключевых ингредиента: молекулу мРНК, несущую инструкции для получения химического сигнала под названием CXCL 9, и соединение под названием Resiquimod, которое помогает переключать макрофаги от их иммуноподавляющего поведения. CXCL 9 действует как химический маяк, помогая привлечь борющиеся с раком CD 8 + Т-клетки в опухоль. В экспериментах на мышах лечение уменьшило долю подавляющих иммунитет макрофагов более чем на 60% и увеличило уровни CXCL 9 в опухолях в четыре раза. Исследователи также наблюдали большее количество и активность противораковых Т-клеток и умеренное снижение роста опухоли. Когда лечение было объединено с существующими препаратами, блокирующими иммунные контрольные точки, нацеленными на PD-L 1 и CTLA-4, исследователи увидели дальнейшее увеличение противораковых Т-клеток и развитие Т-клеток центральной памяти, которые могут помочь иммунной системе запоминать и реагировать на рак в будущем. Однако комбинация не вызывала дополнительного ингибирования роста опухоли в этой конкретной модели мыши. Профессор Чжао сказал, что результаты могут открыть новый путь для улучшения иммунотерапии при солидных раковых заболеваниях, где опухолевая среда может предотвратить эффективную работу иммунных методов лечения. «Это важное доказательство концепции, что мы можем использовать технологию мРНК и наночастиц для перепрограммирования иммунной среды опухоли. «Еще предстоит проделать значительную работу, прежде чем этот подход может быть рассмотрен для пациентов, но эти результаты обеспечивают обнадеживающую основу для разработки более целенаправленной иммунотерапии рака». Исследование было проведено исследователями Университета Аделаиды в сотрудничестве с SA Pathology и Королевской больницей Аделаиды.
Вопросы и ответы
На какие именно иммунные клетки нацелены наночастицы и как они их распознают?
Частицы ищут макрофаги, связанные с опухолью (TAM). Их покрывают антителом, распознающим белок TREM2, который в большом количестве присутствует на поверхности этих макрофагов.
Какие вещества доставляют наночастицы внутрь макрофагов и зачем?
Два компонента: мРНК с инструкцией для выработки сигнала CXCL9 и соединение Resiquimod. CXCL9 служит маяком для привлечения CD8+ Т-клеток, а Resiquimod переключает макрофаги с подавляющего иммунитет поведения.
Что показали эксперименты на мышах при сочетании лечения с блокадой PD-L1 и CTLA-4?
Комбинация усилила рост противораковых Т-клеток и появление Т-клеток центральной памяти. Однако дополнительного замедления роста опухоли в этой модели мышей не произошло, хотя само лечение уменьшило подавляющие макрофаги более чем на 60% и вчетверо подняло CXCL9.
